OXALIPLATINE HOSPIRA 5 mg-ml, poudre pour solution pour perfusion, boîte de 1 flacon (verre recouvert de plastique ONCO-TAIN) de 50 mg
Retiré du marché le : 10/08/2012
Dernière révision : 20/01/2009
Taux de TVA : 2.1%
Laboratoire exploitant : HOSPIRA
Source :
L'oxaliplatine associé au 5-fluorouracile (5-FU) et l'acide folinique (AF) est indiqué dans :
- le traitement des cancers colorectaux métastatiques.
- le traitement adjuvant du cancer du côlon au stade III (stade C de Dukes) après résection complète de la tumeur initiale.
- le traitement des cancers colorectaux métastatiques.
- le traitement adjuvant du cancer du côlon au stade III (stade C de Dukes) après résection complète de la tumeur initiale.
CONTRE-INDIQUE :
L'oxaliplatine est contre-indiqué chez :
- les patients ayant un antécédent d'hypersensibilité à l'oxaliplatine ou à l'excipient.
- les patientes qui allaitent : le passage dans le lait maternel n'a pas été étudié. L'allaitement est contre-indiqué durant le traitement par l'oxaliplatine.
- les patients présentant une insuffisance médullaire avant le premier cycle de traitement objectivée par un nombre de neutrophiles < 2 x 10puissance9/L et/ou de plaquettes < 100 x 10puissance9/L ;
- les patients présentant une neuropathie sensitive périphérique avec gêne fonctionnelle avant le premier cycle de traitement.
- les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min).
DECONSEILLE :
Grossesse : aucune information sur la sécurité d'emploi du médicament chez la femme enceinte n'est à ce jour disponible. Au cours des études chez l'animal, une toxicité sur la fonction de reproduction a été observée. C'est pourquoi l'oxaliplatine n'est recommandé ni pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de moyens contraceptifs. L'utilisation d'oxaliplatine ne devra être envisagée qu'après avoir précisément informé la patiente du risque pour le foetus et avec son consentement.
L'oxaliplatine est contre-indiqué chez :
- les patients ayant un antécédent d'hypersensibilité à l'oxaliplatine ou à l'excipient.
- les patientes qui allaitent : le passage dans le lait maternel n'a pas été étudié. L'allaitement est contre-indiqué durant le traitement par l'oxaliplatine.
- les patients présentant une insuffisance médullaire avant le premier cycle de traitement objectivée par un nombre de neutrophiles < 2 x 10puissance9/L et/ou de plaquettes < 100 x 10puissance9/L ;
- les patients présentant une neuropathie sensitive périphérique avec gêne fonctionnelle avant le premier cycle de traitement.
- les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min).
DECONSEILLE :
Grossesse : aucune information sur la sécurité d'emploi du médicament chez la femme enceinte n'est à ce jour disponible. Au cours des études chez l'animal, une toxicité sur la fonction de reproduction a été observée. C'est pourquoi l'oxaliplatine n'est recommandé ni pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de moyens contraceptifs. L'utilisation d'oxaliplatine ne devra être envisagée qu'après avoir précisément informé la patiente du risque pour le foetus et avec son consentement.
MEDICAMENT RESERVE A L'ADULTE.
- L'oxaliplatine ne devra être utilisé que dans des services spécialisés en oncologie et administré sous le contrôle d'un oncologue expérimenté.
- En raison d'informations limitées sur la tolérance chez les patients porteurs d'une altération modérée de la fonction rénale, son administration ne devra être envisagée qu'après une évaluation adéquate du rapport bénéfice/risque pour le patient.
- Dans ce cas, la fonction rénale devra être étroitement surveillée et les doses d'oxaliplatine ajustées en fonction de la toxicité.
- Chez les patients ayant des antécédents de réaction allergique aux produits à base de platine, l'apparition de symptômes allergiques devra être surveillée. En cas de réaction de type anaphylactique à l'oxaliplatine, la perfusion devra être immédiatement interrompue et un traitement approprié entrepris. La réadministration de l'oxaliplatine est contre-indiquée.
- En cas d'extravasation de l'oxaliplatine, la perfusion devra être immédiatement interrompue et un traitement symptomatique local habituel entrepris.
- La tolérance neurologique de l'oxaliplatine doit faire l'objet d'une surveillance étroite, notamment en cas d'association avec des médicaments présentant une toxicité neurologique particulière. Un examen neurologique doit être pratiqué avant chaque administration et périodiquement.
- Chez les patients ayant présenté des dysesthésies laryngopharyngées aiguës (voir rubrique effets indésirables) durant ou dans les heures suivant une perfusion de 2 heures, l'administration ultérieure d'oxaliplatine s'effectuera sur une durée de 6 heures.
- En cas de survenue de symptômes neurologiques (paresthésies, dysesthésies), il est recommandé d'ajuster les doses d'oxaliplatine en fonction de la durée et de la sévérité de ces symptômes :
. Si les symptômes durent plus de sept jours et sont douloureux, la dose d'oxaliplatine pour le cycle suivant doit être réduite de 85 à 65 mg/m² (traitement métastatique) ou à 75 mg/m² (traitement adjuvant).
. Si les paresthésies sans gêne fonctionnelle persistent jusqu'au cycle suivant, la dose suivante d'oxaliplatine doit être réduite de 85 à 65 mg/m² (traitement métastatique) ou à 75 mg/m² (traitement adjuvant).
. Si les paresthésies avec gêne fonctionnelle persistent jusqu'au cycle suivant, le traitement par l'oxaliplatine doit être interrompu.
. Si une amélioration des symptômes est constatée à la suite de l'interruption du traitement par l'oxaliplatine, sa reprise peut être envisagée.
- Les patients doivent être informés de l'éventualité de la persistance des symptômes de neuropathie sensitive périphérique après la fin du traitement. Des paresthésies localisées modérées ou des paresthésies pouvant interférer avec les activités fonctionnelles peuvent persister plus de 3 ans après l'arrêt du traitement adjuvant.
- La toxicité gastro-intestinale de type nausées et vomissements justifie un traitement anti-émétique prophylactique et/ou curatif (voir rubrique effets indésirables).
- Une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique et une altération de la fonction rénale peuvent être provoqués par des diarrhées et/ou des vomissements sévères, notamment lorsque l'oxaliplatine est associé au 5-fluorouracile.
- En cas d'atteinte hématologique (neutrophiles < 1,5 x 10puissance9/L ou plaquettes < 50 x 10puissance9/L), retarder l'administration du cycle de traitement suivant jusqu'au retour à des valeurs acceptables. Un hémogramme avec différentiel en globules blancs devra être pratiqué avant initiation d'un traitement par l'oxaliplatine ainsi qu'avant chaque nouveau cycle.
- Les patients doivent être parfaitement informés du risque de survenue de diarrhées/vomissements, de mucites/stomatites et de neutropénie après l'administration d'oxaliplatine et de 5-fluorouracile, et contacter d'urgence leur médecin traitant pour une prise en charge adaptée.
- En cas de survenue de mucites/stomatites, avec ou sans neutropénie, l'administration suivante sera reportée jusqu'à ce qu'à la récupération des mucites/stomatites à un grade inférieur ou égal à 1 et/ou un taux de neutrophiles > = 1,5 x 10puissance9/L.
- L'oxaliplatine étant associé au 5-fluorouracile (avec ou sans acide folinique), les toxicités propres au 5-fluorouracile doivent faire l'objet des modifications de doses habituellement recommandées pour ce produit.
- La survenue d'une diarrhée de grade 4, d'une neutropénie de grade 3 ou 4 (neutrophiles < 1 x 10puissance9/L) ou d'une thrombocytopénie de grade 3 ou 4 (plaquettes < 50 x 10puissance9/L) nécessitera, en plus de l'adaptation de la dose de 5-flurouracile, de réduire la dose d'oxaliplatine de 85 à 65 mg/m² (traitement métastatique) ou à 75 mg/m² (traitement adjuvant).
- Devant l'apparition de symptômes respiratoires inexpliqués, tels qu'une toux non productive, une dyspnée, des râles crépitants ou des infiltrats pulmonaires radiologiques, le traitement par l'oxaliplatine doit être interrompu jusqu'à ce que l'exploration pulmonaire ait éliminé une pneumopathie interstitielle (voir rubrique effets indésirables).
- En cas de tests fonctionnels hépatiques anormaux ou en cas d'hypertension portale non liés objectivement à des métastases hépatiques, il convient d'envisager la possibilité d'une atteinte hépatique vasculaire provoquée par le médicament, bien que cela soit très rare.
- Pour les conditions d'utilisation chez la femme enceinte, voir rubrique grossesse et allaitement.
- Des effets mutagènes ont été observés avec l'oxaliplatine au cours des études précliniques. Il est donc conseillé aux hommes suivant un traitement par l'oxaliplatine de ne pas avoir d'enfant pendant le traitement et pendant les six mois qui suivent et d'envisager la conservation de leur sperme avant le traitement, car l'oxaliplatine peut avoir un effet anti-fertilité irréversible.
- Les femmes ne doivent pas tomber enceinte pendant un traitement par l'oxaliplatine et doivent utiliser une méthode efficace de contraception (voir rubrique grossesse et allaitement).
- L'oxaliplatine ne devra être utilisé que dans des services spécialisés en oncologie et administré sous le contrôle d'un oncologue expérimenté.
- En raison d'informations limitées sur la tolérance chez les patients porteurs d'une altération modérée de la fonction rénale, son administration ne devra être envisagée qu'après une évaluation adéquate du rapport bénéfice/risque pour le patient.
- Dans ce cas, la fonction rénale devra être étroitement surveillée et les doses d'oxaliplatine ajustées en fonction de la toxicité.
- Chez les patients ayant des antécédents de réaction allergique aux produits à base de platine, l'apparition de symptômes allergiques devra être surveillée. En cas de réaction de type anaphylactique à l'oxaliplatine, la perfusion devra être immédiatement interrompue et un traitement approprié entrepris. La réadministration de l'oxaliplatine est contre-indiquée.
- En cas d'extravasation de l'oxaliplatine, la perfusion devra être immédiatement interrompue et un traitement symptomatique local habituel entrepris.
- La tolérance neurologique de l'oxaliplatine doit faire l'objet d'une surveillance étroite, notamment en cas d'association avec des médicaments présentant une toxicité neurologique particulière. Un examen neurologique doit être pratiqué avant chaque administration et périodiquement.
- Chez les patients ayant présenté des dysesthésies laryngopharyngées aiguës (voir rubrique effets indésirables) durant ou dans les heures suivant une perfusion de 2 heures, l'administration ultérieure d'oxaliplatine s'effectuera sur une durée de 6 heures.
- En cas de survenue de symptômes neurologiques (paresthésies, dysesthésies), il est recommandé d'ajuster les doses d'oxaliplatine en fonction de la durée et de la sévérité de ces symptômes :
. Si les symptômes durent plus de sept jours et sont douloureux, la dose d'oxaliplatine pour le cycle suivant doit être réduite de 85 à 65 mg/m² (traitement métastatique) ou à 75 mg/m² (traitement adjuvant).
. Si les paresthésies sans gêne fonctionnelle persistent jusqu'au cycle suivant, la dose suivante d'oxaliplatine doit être réduite de 85 à 65 mg/m² (traitement métastatique) ou à 75 mg/m² (traitement adjuvant).
. Si les paresthésies avec gêne fonctionnelle persistent jusqu'au cycle suivant, le traitement par l'oxaliplatine doit être interrompu.
. Si une amélioration des symptômes est constatée à la suite de l'interruption du traitement par l'oxaliplatine, sa reprise peut être envisagée.
- Les patients doivent être informés de l'éventualité de la persistance des symptômes de neuropathie sensitive périphérique après la fin du traitement. Des paresthésies localisées modérées ou des paresthésies pouvant interférer avec les activités fonctionnelles peuvent persister plus de 3 ans après l'arrêt du traitement adjuvant.
- La toxicité gastro-intestinale de type nausées et vomissements justifie un traitement anti-émétique prophylactique et/ou curatif (voir rubrique effets indésirables).
- Une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique et une altération de la fonction rénale peuvent être provoqués par des diarrhées et/ou des vomissements sévères, notamment lorsque l'oxaliplatine est associé au 5-fluorouracile.
- En cas d'atteinte hématologique (neutrophiles < 1,5 x 10puissance9/L ou plaquettes < 50 x 10puissance9/L), retarder l'administration du cycle de traitement suivant jusqu'au retour à des valeurs acceptables. Un hémogramme avec différentiel en globules blancs devra être pratiqué avant initiation d'un traitement par l'oxaliplatine ainsi qu'avant chaque nouveau cycle.
- Les patients doivent être parfaitement informés du risque de survenue de diarrhées/vomissements, de mucites/stomatites et de neutropénie après l'administration d'oxaliplatine et de 5-fluorouracile, et contacter d'urgence leur médecin traitant pour une prise en charge adaptée.
- En cas de survenue de mucites/stomatites, avec ou sans neutropénie, l'administration suivante sera reportée jusqu'à ce qu'à la récupération des mucites/stomatites à un grade inférieur ou égal à 1 et/ou un taux de neutrophiles > = 1,5 x 10puissance9/L.
- L'oxaliplatine étant associé au 5-fluorouracile (avec ou sans acide folinique), les toxicités propres au 5-fluorouracile doivent faire l'objet des modifications de doses habituellement recommandées pour ce produit.
- La survenue d'une diarrhée de grade 4, d'une neutropénie de grade 3 ou 4 (neutrophiles < 1 x 10puissance9/L) ou d'une thrombocytopénie de grade 3 ou 4 (plaquettes < 50 x 10puissance9/L) nécessitera, en plus de l'adaptation de la dose de 5-flurouracile, de réduire la dose d'oxaliplatine de 85 à 65 mg/m² (traitement métastatique) ou à 75 mg/m² (traitement adjuvant).
- Devant l'apparition de symptômes respiratoires inexpliqués, tels qu'une toux non productive, une dyspnée, des râles crépitants ou des infiltrats pulmonaires radiologiques, le traitement par l'oxaliplatine doit être interrompu jusqu'à ce que l'exploration pulmonaire ait éliminé une pneumopathie interstitielle (voir rubrique effets indésirables).
- En cas de tests fonctionnels hépatiques anormaux ou en cas d'hypertension portale non liés objectivement à des métastases hépatiques, il convient d'envisager la possibilité d'une atteinte hépatique vasculaire provoquée par le médicament, bien que cela soit très rare.
- Pour les conditions d'utilisation chez la femme enceinte, voir rubrique grossesse et allaitement.
- Des effets mutagènes ont été observés avec l'oxaliplatine au cours des études précliniques. Il est donc conseillé aux hommes suivant un traitement par l'oxaliplatine de ne pas avoir d'enfant pendant le traitement et pendant les six mois qui suivent et d'envisager la conservation de leur sperme avant le traitement, car l'oxaliplatine peut avoir un effet anti-fertilité irréversible.
- Les femmes ne doivent pas tomber enceinte pendant un traitement par l'oxaliplatine et doivent utiliser une méthode efficace de contraception (voir rubrique grossesse et allaitement).
- Les effets indésirables les plus fréquents de l'oxaliplatine administré en association avec le 5-fluorouracile/acide folinique (5-FU/AF) sont gastro-intestinaux (diarrhées, nausées, vomissements et mucites), hématologiques (neutropénie, thrombocytopénie) et neurologiques (neuropathie périphérique sensitive due à une dose aiguë ou cumulative). Globalement, ces effets indésirables ont été plus fréquents et sérieux avec l'association oxaliplatine et 5-FU/AF qu'avec le 5-FU/AF seul.
- Les fréquences rapportées dans le tableau suivant proviennent d'études cliniques dans le traitement métastatique et le traitement adjuvant (ayant inclus respectivement 416 et 1108 patients dans le bras oxaliplatine + 5-FU/AF), ainsi que de la pharmacovigilance.
- Les fréquences sont définies selon les conventions suivantes : très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100, < = 1/10), peu fréquent (> 1/1000, < = 1/100), rare (> 1/10000, < = 1/1000), très rare (< = 1/10000), non connu (estimation impossible à partir des données disponibles).
- Des données complémentaires sont présentées à la suite de ce premier tableau.
Classe du système organique MedDRA.
- Infections et infestations* :
. Très fréquent : Infections.
. Fréquent : Rhinites. Infection respiratoires hautes. Septicémie neutropénique.
- Affections du sang et du système lymphatique* :
. Très fréquent : Anémie. Neutropénie. Thrombocytopénie. Leucopénie. Lymphopénie.
. Fréquent : Neutropénie fébrile.
. Rare : Thrombocytopénie auto-immune. Anémie hémolytique.
- Troubles du système immunitaire* :
Très fréquent : Allergie/réactions allergiques.
Réactions allergiques fréquentes telles qu'une éruption cutanée (notamment urticaire), une conjonctivite ou une rhinite.
Réactions anaphylactiques fréquentes dont un bronchospasme, un oedème de Quincke, une hypotension et un choc anaphylactique.
- Troubles métaboliques et nutritionnels :
. Très fréquent : Anorexie. Hyperglycémie. Hypokaliémie. Hyponatrémie.
. Fréquent : Déshydratation.
. Peu fréquent : Acidose métabolique.
- Troubles psychiatriques :
. Fréquent : Dépression. Insomnie.
. Peu fréquent : Nervosité.
- Troubles du système nerveux* :
. Très fréquent : Neuropathie sensitive périphérique. Troubles sensoriels. Dysgueusie. Céphalées.
. Fréquent : Etourdissements. Névrite motrice. Méningisme.
. Rare : Dysarthrie.
- Troubles oculaires :
. Fréquent : Conjonctivite. Vision anormale.
. Rare : Diminution transitoire de l'acuité visuelle. Troubles du champ visuel. Névrite optique.
- Troubles auriculaires et labyrinthiques :
. Peu fréquent : Ototoxicité.
. Rare : Surdité.
- Troubles vasculaires :
Fréquent : Hémorragies. Bouffées vasomotrices. Thrombose veineuse profonde.
- Troubles respiratoires, thoraciques et du médiastin :
. Très fréquent : Dyspnée. Toux. Epistaxis.
. Fréquent : Embolie pulmonaire. Hoquet.
. Rare : Pneumopathie interstitielle. Fibrose pulmonaire**.
- Troubles digestifs* :
. Très fréquent : Nausées. Diarrhées. Vomissements. Stomatites/Mucites. Douleurs abdominales. Constipation.
. Fréquent : Hémorragie rectale. Dyspepsie. Reflux gastro-oesophagien.
. Peu fréquent : Iléus. Occlusion intestinale.
. Rare : Colites y compris diarrhées à Clostridium difficile.
- Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés :
. Très fréquent : Troubles cutanés. Alopécie.
. Fréquent : Desquamation cutanée (notamment syndrome main-pied). Eruption érythémateuse. Rash. Hyperhidrose. Affection des ongles.
- Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif :
. Très fréquent : Douleur dorsale.
. Fréquent : Arthralgies. Douleurs osseuses.
- Troubles rénaux et urinaires :
Fréquent : Dysurie. Troubles de la miction. Hématurie.
- Troubles généraux et touchant le site d'administration :
. Très fréquent : Fatigue. Fièvre. Asthénie. Douleurs. Réaction au niveau du site d'injection.
. Fréquent : Douleur thoracique.
Fièvre très fréquente soit due à une infection (avec ou sans neutropénie fébrile) soit fièvre isolée due à une réaction immunologique.
L'extravasation peut causer une douleur locale ainsi qu'une inflammation pouvant être sévère et entraîner des complications, notamment lorsque l'oxaliplatine est perfusé par voie veineuse périphérique (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Examens :
. Très fréquent : Elévation des enzymes hépatiques. Augmentation des phosphatases alcalines. Augmentation de la bilirubine. Augmentation de la lactate déshydrogénase. Prise de poids (traitement adjuvant).
. Fréquent : Augmentation de la créatinine. Perte de poids (traitement métastatique).
*voir données détaillées dans la rubrique suivante.
**voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi.
TROUBLES HEPATOBILIAIRES :
Très rare (< = 1/10000) :
Syndrome d'obstruction sinusoïdale du foie, également appelé maladie veino-occlusive du foie, ou manifestations pathologiques liées à ce trouble hépatique, notamment péliose hépatique, hyperplasie nodulaire régénérative, fibrose périsinusoïdale. Les manifestations cliniques peuvent être une hypertension portale et/ou une élévation des transaminases.
TROUBLES RENAUX ET URINAIRES :
Très rare (< = 1/10000) :
Néphropathie tubulo-interstitielle aiguë menant à une insuffisance rénale aiguë.
TOXICITE HEMATOLOGIQUE :
Incidence par patient et par grade.
Oxaliplatine et 5-FU/AF 85 mg/m² toutes les 2 semaines :
- Traitement métastatique : Tous grades / Grade 3 / Grade 4.
. Anémie : 82,2% / 3% / < 1%.
. Neutropénie : 71,4% / 28% / 14%.
. Thrombocytopénie : 71,6% / 4% / < 1%.
. Neutropénie fébrile : 5,0% / 3,6% / 1,4%.
. Septicémie neutropénique : 1,1% / 0,7% / 0,4%.
- Traitement adjuvant : Tous grades / Grade 3 / Grade 4.
. Anémie : 75,6% / 0,7% / 0,1%.
. Neutropénie : 78,9% / 28,8% / 12,3%.
. Thrombocytopénie : 77,4% / 1,5% / 0,2%.
. Neutropénie fébrile : 0,7% / 0,7% / 0,0%.
. Septicémie neutropénique : 1,1% / 0,6% / 0,4%.
TOXICITE DIGESTIVE :
Incidence par patient et par grade.
Oxaliplatine et 5-FU/AF 85 mg/m² toutes les 2 semaines :
- Traitement métastatique : Tous grades / Grade 3 / Grade 4.
. Nausées : 69,9% / 8% / < 1%.
. Diarrhées : 60,8% / 9% / 2%.
. Vomissements : 49,0% / 6% / 1%.
. Mucites/stomatites : 39,9% / 4% / < 1%.
- Traitement adjuvant : Tous grades / Grade 3 / Grade 4.
. Nausées : 73,7% / 4,8% / 0,3%.
. Diarrhées : 56,3% / 8,3% / 2,5%.
. Vomissements : 47,2% / 5,3% / 0,5%.
. Mucites/stomatites : 42,1% / 2,8% / 0,1%.
- Un traitement préventif et/ou curatif par des agents anti-émétiques puissants est indiqué.
- Une déshydratation, un iléus paralytique, une obstruction intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique ou une atteinte rénale peuvent être provoqués par des diarrhées ou des vomissements sévères, notamment en cas d'association avec le 5-fluorouracile (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
NEUROTOXICITE :
- La toxicité dose-limitante de l'oxaliplatine est neurologique. Il s'agit essentiellement d'une neuropathie sensitive périphérique caractérisée par des dysesthésies et/ou des paresthésies des extrémités accompagnées ou non de crampes, souvent déclenchées par le froid. Ces symptômes apparaissent chez 95% des patients traités. La durée des symptômes, généralement régressifs entre les cycles de traitement, augmente avec la répétition de ceux-ci.
- La survenue de douleurs et/ou d'une gêne fonctionnelle nécessite selon la durée des symptômes, l'ajustement de la dose voire l'arrêt du traitement (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Cette gêne fonctionnelle qui comprend des difficultés à exécuter certains gestes fins est une conséquence possible de l'atteinte sensitive. Le risque de survenue de symptômes persistants pour une dose cumulée de 850 mg/m² (10 cycles) est d'environ 10%, et de 20% pour une dose cumulée de 1020 mg/m² (12 cycles).
- Dans la majorité des cas, la symptomatologie neurologique s'améliore ou disparaît complètement à l'arrêt du traitement. Dans le traitement adjuvant du cancer du colon, 87% des patients étaient asymptomatiques ou présentaient des symptômes modérés 6 mois après l'arrêt du traitement. Après plus de 3 ans de suivi, environ 3% des patients présentaient soit des paresthésies localisées persistantes d'intensité modérée (2,3%), soit des paresthésies pouvant interférer avec leurs activités fonctionnelles (0,5%).
- Des manifestations neurosensorielles aiguës ont été rapportées (voir rubrique données de sécurité précliniques). Elles débutent dans les heures suivant l'administration et surviennent souvent lors d'une exposition au froid. Elles se caractérisent habituellement par des paresthésies transitoires, des dysesthésies ou hypo-esthésies. Un syndrome aigu de dysesthésie pharyngolaryngée touche 1% à 2% des patients et est caractérisé par des sensations subjectives de dysphagie ou de dyspnée/sensation de suffocation, sans signe objectif de détresse respiratoire (sans cyanose ni hypoxie) ou par laryngospasme ou bronchospasme (sans stridor ou sifflement). Une dysesthésie linguale, une dysarthrie et une sensation d'oppression thoracique ont également été observées. Bien que des antihistaminiques et des bronchodilatateurs aient été administrés dans ces situations, cette symptomatologie est rapidement réversible même en l'absence de tout traitement. L'allongement de la durée de la perfusion favorise la diminution de l'incidence de ces symptômes (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi). D'autres symptômes comme une contracture de la mâchoire/des spasmes musculaires/des contractions musculaires/des contractions involontaires/des soubresauts musculaires, une myoclonie, des troubles de la coordination ont été occasionnellement observés. Des atteintes des nerfs crâniens peuvent aussi être associées ou survenir de façon isolée.
- D'autres symptômes neurologiques comme une dysarthrie, la disparition des réflexes ostéotendineux et un signe de Lhermitte ont été rapportés pendant le traitement par l'oxaliplatine. Des cas isolés de névrite optique ont été rapportés.
REACTIONS ALLERGIQUES :
Incidence par patient et par grade.
Oxaliplatine et 5-FU/AF 85 mg/m² toutes les 2 semaines : Tous grades / Grade 3 / Grade 4.
Réactions allergiques/allergie :
- Traitement métastatique : 9,1% / 1% / < 1%.
- Traitement adjuvant : 10,3% / 2,3% / 0,6%.
- Les fréquences rapportées dans le tableau suivant proviennent d'études cliniques dans le traitement métastatique et le traitement adjuvant (ayant inclus respectivement 416 et 1108 patients dans le bras oxaliplatine + 5-FU/AF), ainsi que de la pharmacovigilance.
- Les fréquences sont définies selon les conventions suivantes : très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100, < = 1/10), peu fréquent (> 1/1000, < = 1/100), rare (> 1/10000, < = 1/1000), très rare (< = 1/10000), non connu (estimation impossible à partir des données disponibles).
- Des données complémentaires sont présentées à la suite de ce premier tableau.
Classe du système organique MedDRA.
- Infections et infestations* :
. Très fréquent : Infections.
. Fréquent : Rhinites. Infection respiratoires hautes. Septicémie neutropénique.
- Affections du sang et du système lymphatique* :
. Très fréquent : Anémie. Neutropénie. Thrombocytopénie. Leucopénie. Lymphopénie.
. Fréquent : Neutropénie fébrile.
. Rare : Thrombocytopénie auto-immune. Anémie hémolytique.
- Troubles du système immunitaire* :
Très fréquent : Allergie/réactions allergiques.
Réactions allergiques fréquentes telles qu'une éruption cutanée (notamment urticaire), une conjonctivite ou une rhinite.
Réactions anaphylactiques fréquentes dont un bronchospasme, un oedème de Quincke, une hypotension et un choc anaphylactique.
- Troubles métaboliques et nutritionnels :
. Très fréquent : Anorexie. Hyperglycémie. Hypokaliémie. Hyponatrémie.
. Fréquent : Déshydratation.
. Peu fréquent : Acidose métabolique.
- Troubles psychiatriques :
. Fréquent : Dépression. Insomnie.
. Peu fréquent : Nervosité.
- Troubles du système nerveux* :
. Très fréquent : Neuropathie sensitive périphérique. Troubles sensoriels. Dysgueusie. Céphalées.
. Fréquent : Etourdissements. Névrite motrice. Méningisme.
. Rare : Dysarthrie.
- Troubles oculaires :
. Fréquent : Conjonctivite. Vision anormale.
. Rare : Diminution transitoire de l'acuité visuelle. Troubles du champ visuel. Névrite optique.
- Troubles auriculaires et labyrinthiques :
. Peu fréquent : Ototoxicité.
. Rare : Surdité.
- Troubles vasculaires :
Fréquent : Hémorragies. Bouffées vasomotrices. Thrombose veineuse profonde.
- Troubles respiratoires, thoraciques et du médiastin :
. Très fréquent : Dyspnée. Toux. Epistaxis.
. Fréquent : Embolie pulmonaire. Hoquet.
. Rare : Pneumopathie interstitielle. Fibrose pulmonaire**.
- Troubles digestifs* :
. Très fréquent : Nausées. Diarrhées. Vomissements. Stomatites/Mucites. Douleurs abdominales. Constipation.
. Fréquent : Hémorragie rectale. Dyspepsie. Reflux gastro-oesophagien.
. Peu fréquent : Iléus. Occlusion intestinale.
. Rare : Colites y compris diarrhées à Clostridium difficile.
- Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés :
. Très fréquent : Troubles cutanés. Alopécie.
. Fréquent : Desquamation cutanée (notamment syndrome main-pied). Eruption érythémateuse. Rash. Hyperhidrose. Affection des ongles.
- Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif :
. Très fréquent : Douleur dorsale.
. Fréquent : Arthralgies. Douleurs osseuses.
- Troubles rénaux et urinaires :
Fréquent : Dysurie. Troubles de la miction. Hématurie.
- Troubles généraux et touchant le site d'administration :
. Très fréquent : Fatigue. Fièvre. Asthénie. Douleurs. Réaction au niveau du site d'injection.
. Fréquent : Douleur thoracique.
Fièvre très fréquente soit due à une infection (avec ou sans neutropénie fébrile) soit fièvre isolée due à une réaction immunologique.
L'extravasation peut causer une douleur locale ainsi qu'une inflammation pouvant être sévère et entraîner des complications, notamment lorsque l'oxaliplatine est perfusé par voie veineuse périphérique (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Examens :
. Très fréquent : Elévation des enzymes hépatiques. Augmentation des phosphatases alcalines. Augmentation de la bilirubine. Augmentation de la lactate déshydrogénase. Prise de poids (traitement adjuvant).
. Fréquent : Augmentation de la créatinine. Perte de poids (traitement métastatique).
*voir données détaillées dans la rubrique suivante.
**voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi.
TROUBLES HEPATOBILIAIRES :
Très rare (< = 1/10000) :
Syndrome d'obstruction sinusoïdale du foie, également appelé maladie veino-occlusive du foie, ou manifestations pathologiques liées à ce trouble hépatique, notamment péliose hépatique, hyperplasie nodulaire régénérative, fibrose périsinusoïdale. Les manifestations cliniques peuvent être une hypertension portale et/ou une élévation des transaminases.
TROUBLES RENAUX ET URINAIRES :
Très rare (< = 1/10000) :
Néphropathie tubulo-interstitielle aiguë menant à une insuffisance rénale aiguë.
TOXICITE HEMATOLOGIQUE :
Incidence par patient et par grade.
Oxaliplatine et 5-FU/AF 85 mg/m² toutes les 2 semaines :
- Traitement métastatique : Tous grades / Grade 3 / Grade 4.
. Anémie : 82,2% / 3% / < 1%.
. Neutropénie : 71,4% / 28% / 14%.
. Thrombocytopénie : 71,6% / 4% / < 1%.
. Neutropénie fébrile : 5,0% / 3,6% / 1,4%.
. Septicémie neutropénique : 1,1% / 0,7% / 0,4%.
- Traitement adjuvant : Tous grades / Grade 3 / Grade 4.
. Anémie : 75,6% / 0,7% / 0,1%.
. Neutropénie : 78,9% / 28,8% / 12,3%.
. Thrombocytopénie : 77,4% / 1,5% / 0,2%.
. Neutropénie fébrile : 0,7% / 0,7% / 0,0%.
. Septicémie neutropénique : 1,1% / 0,6% / 0,4%.
TOXICITE DIGESTIVE :
Incidence par patient et par grade.
Oxaliplatine et 5-FU/AF 85 mg/m² toutes les 2 semaines :
- Traitement métastatique : Tous grades / Grade 3 / Grade 4.
. Nausées : 69,9% / 8% / < 1%.
. Diarrhées : 60,8% / 9% / 2%.
. Vomissements : 49,0% / 6% / 1%.
. Mucites/stomatites : 39,9% / 4% / < 1%.
- Traitement adjuvant : Tous grades / Grade 3 / Grade 4.
. Nausées : 73,7% / 4,8% / 0,3%.
. Diarrhées : 56,3% / 8,3% / 2,5%.
. Vomissements : 47,2% / 5,3% / 0,5%.
. Mucites/stomatites : 42,1% / 2,8% / 0,1%.
- Un traitement préventif et/ou curatif par des agents anti-émétiques puissants est indiqué.
- Une déshydratation, un iléus paralytique, une obstruction intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique ou une atteinte rénale peuvent être provoqués par des diarrhées ou des vomissements sévères, notamment en cas d'association avec le 5-fluorouracile (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
NEUROTOXICITE :
- La toxicité dose-limitante de l'oxaliplatine est neurologique. Il s'agit essentiellement d'une neuropathie sensitive périphérique caractérisée par des dysesthésies et/ou des paresthésies des extrémités accompagnées ou non de crampes, souvent déclenchées par le froid. Ces symptômes apparaissent chez 95% des patients traités. La durée des symptômes, généralement régressifs entre les cycles de traitement, augmente avec la répétition de ceux-ci.
- La survenue de douleurs et/ou d'une gêne fonctionnelle nécessite selon la durée des symptômes, l'ajustement de la dose voire l'arrêt du traitement (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Cette gêne fonctionnelle qui comprend des difficultés à exécuter certains gestes fins est une conséquence possible de l'atteinte sensitive. Le risque de survenue de symptômes persistants pour une dose cumulée de 850 mg/m² (10 cycles) est d'environ 10%, et de 20% pour une dose cumulée de 1020 mg/m² (12 cycles).
- Dans la majorité des cas, la symptomatologie neurologique s'améliore ou disparaît complètement à l'arrêt du traitement. Dans le traitement adjuvant du cancer du colon, 87% des patients étaient asymptomatiques ou présentaient des symptômes modérés 6 mois après l'arrêt du traitement. Après plus de 3 ans de suivi, environ 3% des patients présentaient soit des paresthésies localisées persistantes d'intensité modérée (2,3%), soit des paresthésies pouvant interférer avec leurs activités fonctionnelles (0,5%).
- Des manifestations neurosensorielles aiguës ont été rapportées (voir rubrique données de sécurité précliniques). Elles débutent dans les heures suivant l'administration et surviennent souvent lors d'une exposition au froid. Elles se caractérisent habituellement par des paresthésies transitoires, des dysesthésies ou hypo-esthésies. Un syndrome aigu de dysesthésie pharyngolaryngée touche 1% à 2% des patients et est caractérisé par des sensations subjectives de dysphagie ou de dyspnée/sensation de suffocation, sans signe objectif de détresse respiratoire (sans cyanose ni hypoxie) ou par laryngospasme ou bronchospasme (sans stridor ou sifflement). Une dysesthésie linguale, une dysarthrie et une sensation d'oppression thoracique ont également été observées. Bien que des antihistaminiques et des bronchodilatateurs aient été administrés dans ces situations, cette symptomatologie est rapidement réversible même en l'absence de tout traitement. L'allongement de la durée de la perfusion favorise la diminution de l'incidence de ces symptômes (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi). D'autres symptômes comme une contracture de la mâchoire/des spasmes musculaires/des contractions musculaires/des contractions involontaires/des soubresauts musculaires, une myoclonie, des troubles de la coordination ont été occasionnellement observés. Des atteintes des nerfs crâniens peuvent aussi être associées ou survenir de façon isolée.
- D'autres symptômes neurologiques comme une dysarthrie, la disparition des réflexes ostéotendineux et un signe de Lhermitte ont été rapportés pendant le traitement par l'oxaliplatine. Des cas isolés de névrite optique ont été rapportés.
REACTIONS ALLERGIQUES :
Incidence par patient et par grade.
Oxaliplatine et 5-FU/AF 85 mg/m² toutes les 2 semaines : Tous grades / Grade 3 / Grade 4.
Réactions allergiques/allergie :
- Traitement métastatique : 9,1% / 1% / < 1%.
- Traitement adjuvant : 10,3% / 2,3% / 0,6%.
SURVEILLANCE du traitement :
- Neurologique avant chaque administration puis périodiquement.
- Hématologique : hémogramme avant initiation et avant chaque nouveau cycle.
- Neurologique avant chaque administration puis périodiquement.
- Hématologique : hémogramme avant initiation et avant chaque nouveau cycle.
PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (étourdissements, nausées et vomissements, démarche anormale et trouble de l'équilibre).
Grossesse :
Aucune information sur la sécurité d'emploi du médicament chez la femme enceinte n'est à ce jour disponible.
Au cours des études chez l'animal, une toxicité sur la fonction de reproduction a été observée. C'est pourquoi l'oxaliplatine n'est recommandé ni pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de moyens contraceptifs. L'utilisation d'oxaliplatine ne devra être envisagée qu'après avoir précisément informé la patiente du risque pour le foetus et avec son consentement.
Des mesures contraceptives appropriées doivent être adoptées pendant le traitement et après l'arrêt du traitement, pendant 4 mois pour les femmes et 6 mois pour les hommes.
L'oxaliplatine peut avoir un effet anti-fertilité (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
Allaitement :
Le passage dans le lait maternel n'a pas été étudié. L'allaitement est contre-indiqué durant le traitement par l'oxaliplatine.
Aucune information sur la sécurité d'emploi du médicament chez la femme enceinte n'est à ce jour disponible.
Au cours des études chez l'animal, une toxicité sur la fonction de reproduction a été observée. C'est pourquoi l'oxaliplatine n'est recommandé ni pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de moyens contraceptifs. L'utilisation d'oxaliplatine ne devra être envisagée qu'après avoir précisément informé la patiente du risque pour le foetus et avec son consentement.
Des mesures contraceptives appropriées doivent être adoptées pendant le traitement et après l'arrêt du traitement, pendant 4 mois pour les femmes et 6 mois pour les hommes.
L'oxaliplatine peut avoir un effet anti-fertilité (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
Allaitement :
Le passage dans le lait maternel n'a pas été étudié. L'allaitement est contre-indiqué durant le traitement par l'oxaliplatine.
- Chez les patients ayant reçu une dose unique de 85 mg/m² d'oxaliplatine immédiatement avant l'administration de 5-fluorouracile, aucune modification du niveau d'exposition au 5-fluorouracile n'a été observée.
- In vitro, aucun déplacement significatif de la fixation aux protéines plasmatiques de l'oxaliplatine n'a été observé avec les produits suivants : l'érythromycine, les salicylés, le granisétron, le paclitaxel et le valproate de sodium.
- In vitro, aucun déplacement significatif de la fixation aux protéines plasmatiques de l'oxaliplatine n'a été observé avec les produits suivants : l'érythromycine, les salicylés, le granisétron, le paclitaxel et le valproate de sodium.
La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés dans des conditions assurant l'intégrité du médicament, la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui les manipulent, conformément aux procédures de l'établissement. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, manger ou boire dans ce local.
Posologie :
MEDICAMENT RESERVE A L'ADULTE.
- La dose d'oxaliplatine recommandée en traitement adjuvant est de 85 mg/m², en perfusion intraveineuse répétée toutes les deux semaines pendant 12 cycles (6 mois).
- La dose d'oxaliplatine recommandée dans le traitement des cancers colorectaux métastatiques est de 85 mg/m², en perfusion intraveineuse répétée toutes les deux semaines.
- La dose devra être ajustée en fonction de la tolérance (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- L'oxaliplatine devra toujours être administré avant les fluoropyrimidines - c'est-à-dire avant le 5-fluorouracile (5-FU).
- L'oxaliplatine est administré en perfusion intraveineuse de 2 à 6 heures dans 250 à 500 ml de solution glucosée à 5% (50 mg/ml) afin d'obtenir une concentration comprise entre 0,2 mg/ml et 0,7 mg/ml ; 0,7 mg/ml est la concentration la plus élevée en pratique clinique pour une dose d'oxaliplatine de 85 mg/m².
- L'oxaliplatine a été, le plus souvent, administré en association avec du 5-fluorouracile en perfusion continue.
Dans le cadre d'une administration toutes les 2 semaines, un schéma contenant le 5-fluorouracile en bolus et en perfusion continue a été utilisé.
- Populations particulières :
. Atteinte rénale :
L'oxaliplatine n'a pas été étudié chez les insuffisants rénaux sévères (voir rubrique contre-indications).
Chez les patients présentant une altération modérée de la fonction rénale, le traitement peut être initié à la dose normalement recommandée (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi). Il n'est pas nécessaire d'adapter les doses chez les patients avec une faible altération de la fonction rénale.
. Atteinte hépatique :
Au cours d'une étude de phase I incluant des patients présentant plusieurs degrés d'insuffisance hépatique, la fréquence et la gravité des troubles hépatobiliaires ont semblé être liées à une évolution de la maladie et aux résultats des tests fonctionnels hépatiques à l'inclusion. Lors du développement clinique, aucun ajustement spécifique de la dose n'a été effectué chez les patients présentant des anomalies des fonctions hépatiques.
. Sujet âgé :
Il n'a pas été observé d'aggravation de la toxicité sévère de l'oxaliplatine utilisé seul ou en association avec le 5-fluorouracile chez les sujets de plus de 65 ans. En conséquence, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez le sujet âgé.
Mode d'administration :
- L'oxaliplatine s'administre en perfusion intraveineuse.
- L'administration de l'oxaliplatine ne nécessite pas d'hyperhydratation.
- L'oxaliplatine, dilué dans 250 à 500 ml de solution glucosée à 5% (50 mg/ml) afin d'obtenir une concentration supérieure à 0,2 mg/ml, doit être perfusé soit par voie veineuse périphérique soit par voie veineuse centrale sur une durée de 2 à 6 heures. La perfusion d'oxaliplatine doit toujours précéder celle du 5-fluorouracile.
- En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.
Modalités de manipulation :
L'oxaliplatine doit être reconstitué puis dilué avant utilisation. Seule une solution glucosée à 5% (50 mg/ml) doit être utilisée comme diluant pour reconstituer puis diluer le médicament lyophilisé (voir rubrique instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).
Posologie :
MEDICAMENT RESERVE A L'ADULTE.
- La dose d'oxaliplatine recommandée en traitement adjuvant est de 85 mg/m², en perfusion intraveineuse répétée toutes les deux semaines pendant 12 cycles (6 mois).
- La dose d'oxaliplatine recommandée dans le traitement des cancers colorectaux métastatiques est de 85 mg/m², en perfusion intraveineuse répétée toutes les deux semaines.
- La dose devra être ajustée en fonction de la tolérance (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- L'oxaliplatine devra toujours être administré avant les fluoropyrimidines - c'est-à-dire avant le 5-fluorouracile (5-FU).
- L'oxaliplatine est administré en perfusion intraveineuse de 2 à 6 heures dans 250 à 500 ml de solution glucosée à 5% (50 mg/ml) afin d'obtenir une concentration comprise entre 0,2 mg/ml et 0,7 mg/ml ; 0,7 mg/ml est la concentration la plus élevée en pratique clinique pour une dose d'oxaliplatine de 85 mg/m².
- L'oxaliplatine a été, le plus souvent, administré en association avec du 5-fluorouracile en perfusion continue.
Dans le cadre d'une administration toutes les 2 semaines, un schéma contenant le 5-fluorouracile en bolus et en perfusion continue a été utilisé.
- Populations particulières :
. Atteinte rénale :
L'oxaliplatine n'a pas été étudié chez les insuffisants rénaux sévères (voir rubrique contre-indications).
Chez les patients présentant une altération modérée de la fonction rénale, le traitement peut être initié à la dose normalement recommandée (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi). Il n'est pas nécessaire d'adapter les doses chez les patients avec une faible altération de la fonction rénale.
. Atteinte hépatique :
Au cours d'une étude de phase I incluant des patients présentant plusieurs degrés d'insuffisance hépatique, la fréquence et la gravité des troubles hépatobiliaires ont semblé être liées à une évolution de la maladie et aux résultats des tests fonctionnels hépatiques à l'inclusion. Lors du développement clinique, aucun ajustement spécifique de la dose n'a été effectué chez les patients présentant des anomalies des fonctions hépatiques.
. Sujet âgé :
Il n'a pas été observé d'aggravation de la toxicité sévère de l'oxaliplatine utilisé seul ou en association avec le 5-fluorouracile chez les sujets de plus de 65 ans. En conséquence, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez le sujet âgé.
Mode d'administration :
- L'oxaliplatine s'administre en perfusion intraveineuse.
- L'administration de l'oxaliplatine ne nécessite pas d'hyperhydratation.
- L'oxaliplatine, dilué dans 250 à 500 ml de solution glucosée à 5% (50 mg/ml) afin d'obtenir une concentration supérieure à 0,2 mg/ml, doit être perfusé soit par voie veineuse périphérique soit par voie veineuse centrale sur une durée de 2 à 6 heures. La perfusion d'oxaliplatine doit toujours précéder celle du 5-fluorouracile.
- En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.
Modalités de manipulation :
L'oxaliplatine doit être reconstitué puis dilué avant utilisation. Seule une solution glucosée à 5% (50 mg/ml) doit être utilisée comme diluant pour reconstituer puis diluer le médicament lyophilisé (voir rubrique instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).
Durée de conservation :
- Médicament dans son emballage d'origine :
30 mois.
- Solution reconstituée dans le flacon d'origine :
Sur le plan microbiologique et chimique, la solution reconstituée doit être diluée immédiatement.
- Solution pour perfusion :
. La solution pour perfusion est stable sur le plan physico-chimique pendant 48 heures à une température comprise entre + 2°C et + 8°C.
. Sur le plan microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement.
. Si l'utilisation n'est pas immédiate, les conditions et durée de conservation avant utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur, celles-ci ne devant pas excéder 24 heures à une température comprise entre + 2°C à + 8°C, sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
Précautions particulières de conservation :
- Médicament dans son emballage d'origine : ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservation.
- Conditions de conservation du médicament reconstitué et dilué (voir rubrique durée de conservation).
- Médicament dans son emballage d'origine :
30 mois.
- Solution reconstituée dans le flacon d'origine :
Sur le plan microbiologique et chimique, la solution reconstituée doit être diluée immédiatement.
- Solution pour perfusion :
. La solution pour perfusion est stable sur le plan physico-chimique pendant 48 heures à une température comprise entre + 2°C et + 8°C.
. Sur le plan microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement.
. Si l'utilisation n'est pas immédiate, les conditions et durée de conservation avant utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur, celles-ci ne devant pas excéder 24 heures à une température comprise entre + 2°C à + 8°C, sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
Précautions particulières de conservation :
- Médicament dans son emballage d'origine : ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservation.
- Conditions de conservation du médicament reconstitué et dilué (voir rubrique durée de conservation).
- Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés à la rubrique instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination. L'oxaliplatine peut être administré en même temps que l'acide folinique (AF) en utilisant une tubulure de perfusion en Y.
- NE PAS mélanger à des médicaments ou à des milieux alcalins, notamment le 5-fluorouracile, les produits à base d'acide folinique contenant du trométamol en tant qu'excipient et les sels de trométamol d'autres substances actives. Les médicaments ou les milieux alcalins affectent de manière indésirable la stabilité de l'oxaliplatine (voir rubrique instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).
- NE PAS reconstituer ou diluer avec des solutions salines ou d'autres solutions contenant des ions chlorure (notamment le chlorure de calcium, le chlorure de potassium ou le chlorure de sodium).
- NE PAS utiliser de matériel d'injection contenant de l'aluminium.
- L'eau ppi ou une solution glucosée à 5% doivent être utilisées pour reconstituer la solution.
- NE PAS mélanger à des médicaments ou à des milieux alcalins, notamment le 5-fluorouracile, les produits à base d'acide folinique contenant du trométamol en tant qu'excipient et les sels de trométamol d'autres substances actives. Les médicaments ou les milieux alcalins affectent de manière indésirable la stabilité de l'oxaliplatine (voir rubrique instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).
- NE PAS reconstituer ou diluer avec des solutions salines ou d'autres solutions contenant des ions chlorure (notamment le chlorure de calcium, le chlorure de potassium ou le chlorure de sodium).
- NE PAS utiliser de matériel d'injection contenant de l'aluminium.
- L'eau ppi ou une solution glucosée à 5% doivent être utilisées pour reconstituer la solution.
Il n'y a pas d'antidote connu à l'oxaliplatine. En cas de surdosage, une exacerbation des effets indésirables peut être attendue. Une surveillance hématologique doit être instaurée ainsi qu'un traitement symptomatique.
Classe pharmacothérapeutique : AUTRES ANTINEOPLASIQUES, PRODUITS A BASE DE PLATINE, code ATC : L01XA03.
- L'oxaliplatine est un antinéoplasique appartenant à une nouvelle classe de produits à base de platine dans laquelle l'atome platine est complexé avec 1,2 di-aminocyclohexane (DACH) et un groupe oxalate.
- L'oxaliplatine est un énantiomère unique, le cis-[oxalato (trans 1-1-1,2-DACH) platine].
- L'oxaliplatine présente un large spectre d'activité cytotoxique in vitro et antitumorale in vivo dans divers systèmes de modèles tumoraux, y compris des modèles de cancer colorectal humain. L'oxaliplatine s'est aussi montré efficace in vitro et in vivo dans différentes lignées résistant au cisplatine.
- Une action cytotoxique synergique avec le 5-fluorouracile a été mise en évidence, in vitro et in vivo.
- Les études sur le mécanisme d'action de l'oxaliplatine, bien que celui-ci ne soit pas totalement élucidé, montrent que les dérivés hydratés résultant de la biotransformation de l'oxaliplatine interagissent avec l'ADN pour former des ponts intra et inter-brins entraînant une interruption de la synthèse de l'ADN, cause de l'activité cytotoxique et antitumorale.
- Chez les patients avec un cancer colorectal métastatique, l'efficacité de l'oxaliplatine (85 mg/m² toutes les deux semaines) en association au 5-fluorouracile/acide folinique a été rapportée dans les trois études cliniques suivantes :
. En traitement de 1ère ligne dans l'étude de phase III EFC2962, comparative, en 2 bras, les patients étant randomisés entre le 5-fluorouracile/acide folinique seul (LV5FU2) et l'association oxaliplatine/5-fluorouracile/acide folinique (FOLFOX4, N = 210).
. Chez des patients prétraités dans l'étude de phase III EFC4584, comparative, en 3 bras, les patients réfractaires à l'association irinotecan (CPT-11) + 5-fluorouracile/acide folinique étant randomisés entre le 5-fluorouracile/acide folinique seul (LV5FU2), l'oxaliplatine en monothérapie, et l'association oxaliplatine/5-fluorouracile/acide folinique (FOLFOX4, N = 275).
. Enfin dans l'étude non contrôlée de phase II EFC2964, les patients réfractaires au 5-fluorouracile/acide folinique seul étaient traités par l'association oxaliplatine/5-fluorouracile/acide folinique (FOLFOX4, N = 57).
- Les deux études cliniques randomisées, EFC2962 en 1ère ligne et EFC4584 chez les patients prétraités, ont démontré un taux de réponse significativement supérieur et une prolongation de la survie sans progression (PFS)/temps jusqu'à progression (TTP) comparé au traitement 5-fluorouracile/acide folinique seul. Dans l'étude EFC4584 menée chez les patients prétraités réfractaires, la différence des médianes de survie globale (SG) entre l'association d'oxaliplatine et le 5-FU/AF n'a pas atteint le seuil de significativité.
TAUX DE REPONSE SOUS FOLFOX4 VERSUS LV5FU2 :
Taux de réponse (IC à 95%). Revue radiologique indépendante. Analyse en ITT : LV5FU2 / FOLFOX4 // Oxaliplatine seul.
. Traitement en première ligne EFC2962. Evaluation des réponses toutes les 8 semaines :
22% (16-27) / 49% (42-46) / p = 0,0001 // Non applicable.
. Patients prétraités EFC4584 (réfractaires au CPT-11 + 5-FU/AF). Evaluation des réponses toutes les 6 semaines :
0,7% (0,0-2,7) / 11,1% (7,6-15,5) / p = 0,0001 // 1,1% (0,2-3,2).
. Patients prétraités EFC2964 (réfractaires au 5-FU/AF). Evaluation des réponses toutes les 12 semaines :
Non applicable / 23% (13-36) // Non applicable.
MEDIANE DE SURVIE SANS PROGRESSION (PFS) / MEDIANE DE TEMPS JUSQU'A PROGRESSION (TTP) FOLFOX4 versus LV5FU2 :
Médiane de PFS/TTP (IC à 95%). Revue radiologique indépendante. Analyse en ITT :
LV5FU2 / FOLFOX4 // Oxaliplatine seul.
. Traitement en première ligne EFC2962 (PFS) : 6,0 mois (5,5-6,5) / 8,2 mois (7,2-8,8) / Log-rank p = 0,0003 // Non applicable.
. Patients prétraités EFC4584 (TTP) (réfractaires au CPT-11 + 5-FU/AF : 2,6 mois (1,8-2,9) / 5,3 mois (4,7-6,1) / Log-rank p < 0,0001 // 2,1 mois (1,6-2,7).
. Patients prétraités EFC2964 (réfractaires au 5-FU/AF) : Non applicable / 5,1 mois (3,1-5,7) // Non applicable.
MEDIANE DE SURVIE GLOBALE (SG) SOUS FOLFOX4 VERSUS LV5FU2 :
Médiane de survie globale (IC à 95%). Analyse en ITT : LV5FU2 / FOLFOX4 // Oxaliplatine seul.
. Traitement en première ligne EFC2962 : 14,7 mois (13,0-18,2) / 16,2 mois (14,7-18,2) / Log-rank p = 0,12 // Non applicable.
. Patients prétraités EFC4584 (réfractaires au CPT-11 + 5-FU/AF) : 8,8 mois (7,3-9,3) / 9,9 mois (9,1-10,5) / Log-rank p < 0,09 // 8,1 mois (7,2-8,7).
. Patients prétraités EFC2964 (réfractaires au 5-FU/AF) : Non applicable / 10,8 mois (9,3-12,8) // Non applicable.
- Parmi les patients prétraités (EFC4584) initialement symptomatiques, ceux qui ont reçu l'association oxaliplatine/5-fluorouracile/acide folinique ont été plus nombreux à présenter une amélioration significative de leurs symptômes que ceux qui avaient reçu le 5-fluorouracile/acide folinique seul (27,7% vs 14,6% p = 0,0033).
- Chez les patients non prétraités, aucune différence statistiquement significative relative à la qualité de vie n'a été mise en évidence entre les deux groupes de traitement. Cependant, les scores de qualité de vie étaient généralement meilleurs dans le groupe témoin concernant l'état de santé global et la douleur et moins bons dans le groupe oxaliplatine pour les nausées et vomissements.
- Dans le cadre du traitement adjuvant, au cours de l'étude clinique MOSAIC de phase III (EFC3313), comparative, 2246 patients étaient randomisés (899 stade II/B2 de Dukes) et 1347 stade III/C de Dukes) après résection complète de la tumeur initiale du cancer du côlon entre le 5-FU/acide folinique seul (LV5FU2, n = 1123, stade B2/C = 448/675) et l'association oxaliplatine avec le 5-FU/acide folinique (FOLFOX4, n = 1123, stade B2/C = 451/672).
EFC 3313 - SURVIE SANS MALADIE A 3 ANS (ANALYSE EN ITT)* SUR LA POPULATION GLOBALE :
Bras de traitement : LV5FU2 / FOLFOX4.
- % de survie sans maladie à 3 ans (IC à 95%) : 73,3 (70,6-75,9) / 78,7 (76,2-81,1).
- Hasard ratio (IC à 95%) : 0,76 (0,64-0,89).
- Test log rank stratifié : p = 0,0008.
*suivi médian à 44,2 mois (tous les patients suivis au moins 3 ans).
L'étude a démontré un avantage significatif global en survie sans maladie à 3 ans avec oxaliplatine en association avec 5-FU/acide folinique (FOLFOX4) par rapport au 5-FU/acide folinique seul (LV5FU2).
EFC 3313 - SURVIE SANS MALADIE A 3 ANS (ANALYSE EN ITT)* SELON LES STADES DE LA MALADIE :
Stade du patient : Stade II (B2 de Dukes) // Stade III (C de Dukes).
Bras de traitement : LV5FU2 / FOLFOX4.
- % de survie sans maladie à 3 ans (IC à 95%) : 84,3 (80,9-87,7) / 87,4 (84,3-90,5) // 65,8 (62,2-69,5) / 72,8 (69,4-76,2).
- Hasard ratio (IC à 95%) : 0,79 (0,57-1,09) // 0,75 (0,62-0,90).
- Test log rank stratifié : p = 0,151 // p = 0,002.
*suivi médian à 44,2 mois (tous les patients suivis au moins 3 ans).
SURVIE GLOBALE (ANALYSE EN ITT) :
- Au moment de l'analyse de survie sans maladie à 3 ans, critère principal de l'étude MOSAIC, 85,1% des patients étaient toujours vivants dans le bras FOLFOX4 versus 83,8% dans le bras LV5FU2. Cela se traduit par une réduction globale du risque de mortalité de 10% en faveur de FOLFOX4 sans atteindre la significativité statistique (hasard ratio = 0,90).
- Les chiffres sont de 92,2% versus 92,4% dans le sous-groupe du stade II (stade B2 de Dukes) (hasard ratio = 1,01) et de 80,4% versus 78,1% dans le sous-groupe du stade III (stade C de Dukes) (hasard ratio = 0,87) respectivement pour FOLFOX4 et LV5FU2.
- L'oxaliplatine est un antinéoplasique appartenant à une nouvelle classe de produits à base de platine dans laquelle l'atome platine est complexé avec 1,2 di-aminocyclohexane (DACH) et un groupe oxalate.
- L'oxaliplatine est un énantiomère unique, le cis-[oxalato (trans 1-1-1,2-DACH) platine].
- L'oxaliplatine présente un large spectre d'activité cytotoxique in vitro et antitumorale in vivo dans divers systèmes de modèles tumoraux, y compris des modèles de cancer colorectal humain. L'oxaliplatine s'est aussi montré efficace in vitro et in vivo dans différentes lignées résistant au cisplatine.
- Une action cytotoxique synergique avec le 5-fluorouracile a été mise en évidence, in vitro et in vivo.
- Les études sur le mécanisme d'action de l'oxaliplatine, bien que celui-ci ne soit pas totalement élucidé, montrent que les dérivés hydratés résultant de la biotransformation de l'oxaliplatine interagissent avec l'ADN pour former des ponts intra et inter-brins entraînant une interruption de la synthèse de l'ADN, cause de l'activité cytotoxique et antitumorale.
- Chez les patients avec un cancer colorectal métastatique, l'efficacité de l'oxaliplatine (85 mg/m² toutes les deux semaines) en association au 5-fluorouracile/acide folinique a été rapportée dans les trois études cliniques suivantes :
. En traitement de 1ère ligne dans l'étude de phase III EFC2962, comparative, en 2 bras, les patients étant randomisés entre le 5-fluorouracile/acide folinique seul (LV5FU2) et l'association oxaliplatine/5-fluorouracile/acide folinique (FOLFOX4, N = 210).
. Chez des patients prétraités dans l'étude de phase III EFC4584, comparative, en 3 bras, les patients réfractaires à l'association irinotecan (CPT-11) + 5-fluorouracile/acide folinique étant randomisés entre le 5-fluorouracile/acide folinique seul (LV5FU2), l'oxaliplatine en monothérapie, et l'association oxaliplatine/5-fluorouracile/acide folinique (FOLFOX4, N = 275).
. Enfin dans l'étude non contrôlée de phase II EFC2964, les patients réfractaires au 5-fluorouracile/acide folinique seul étaient traités par l'association oxaliplatine/5-fluorouracile/acide folinique (FOLFOX4, N = 57).
- Les deux études cliniques randomisées, EFC2962 en 1ère ligne et EFC4584 chez les patients prétraités, ont démontré un taux de réponse significativement supérieur et une prolongation de la survie sans progression (PFS)/temps jusqu'à progression (TTP) comparé au traitement 5-fluorouracile/acide folinique seul. Dans l'étude EFC4584 menée chez les patients prétraités réfractaires, la différence des médianes de survie globale (SG) entre l'association d'oxaliplatine et le 5-FU/AF n'a pas atteint le seuil de significativité.
TAUX DE REPONSE SOUS FOLFOX4 VERSUS LV5FU2 :
Taux de réponse (IC à 95%). Revue radiologique indépendante. Analyse en ITT : LV5FU2 / FOLFOX4 // Oxaliplatine seul.
. Traitement en première ligne EFC2962. Evaluation des réponses toutes les 8 semaines :
22% (16-27) / 49% (42-46) / p = 0,0001 // Non applicable.
. Patients prétraités EFC4584 (réfractaires au CPT-11 + 5-FU/AF). Evaluation des réponses toutes les 6 semaines :
0,7% (0,0-2,7) / 11,1% (7,6-15,5) / p = 0,0001 // 1,1% (0,2-3,2).
. Patients prétraités EFC2964 (réfractaires au 5-FU/AF). Evaluation des réponses toutes les 12 semaines :
Non applicable / 23% (13-36) // Non applicable.
MEDIANE DE SURVIE SANS PROGRESSION (PFS) / MEDIANE DE TEMPS JUSQU'A PROGRESSION (TTP) FOLFOX4 versus LV5FU2 :
Médiane de PFS/TTP (IC à 95%). Revue radiologique indépendante. Analyse en ITT :
LV5FU2 / FOLFOX4 // Oxaliplatine seul.
. Traitement en première ligne EFC2962 (PFS) : 6,0 mois (5,5-6,5) / 8,2 mois (7,2-8,8) / Log-rank p = 0,0003 // Non applicable.
. Patients prétraités EFC4584 (TTP) (réfractaires au CPT-11 + 5-FU/AF : 2,6 mois (1,8-2,9) / 5,3 mois (4,7-6,1) / Log-rank p < 0,0001 // 2,1 mois (1,6-2,7).
. Patients prétraités EFC2964 (réfractaires au 5-FU/AF) : Non applicable / 5,1 mois (3,1-5,7) // Non applicable.
MEDIANE DE SURVIE GLOBALE (SG) SOUS FOLFOX4 VERSUS LV5FU2 :
Médiane de survie globale (IC à 95%). Analyse en ITT : LV5FU2 / FOLFOX4 // Oxaliplatine seul.
. Traitement en première ligne EFC2962 : 14,7 mois (13,0-18,2) / 16,2 mois (14,7-18,2) / Log-rank p = 0,12 // Non applicable.
. Patients prétraités EFC4584 (réfractaires au CPT-11 + 5-FU/AF) : 8,8 mois (7,3-9,3) / 9,9 mois (9,1-10,5) / Log-rank p < 0,09 // 8,1 mois (7,2-8,7).
. Patients prétraités EFC2964 (réfractaires au 5-FU/AF) : Non applicable / 10,8 mois (9,3-12,8) // Non applicable.
- Parmi les patients prétraités (EFC4584) initialement symptomatiques, ceux qui ont reçu l'association oxaliplatine/5-fluorouracile/acide folinique ont été plus nombreux à présenter une amélioration significative de leurs symptômes que ceux qui avaient reçu le 5-fluorouracile/acide folinique seul (27,7% vs 14,6% p = 0,0033).
- Chez les patients non prétraités, aucune différence statistiquement significative relative à la qualité de vie n'a été mise en évidence entre les deux groupes de traitement. Cependant, les scores de qualité de vie étaient généralement meilleurs dans le groupe témoin concernant l'état de santé global et la douleur et moins bons dans le groupe oxaliplatine pour les nausées et vomissements.
- Dans le cadre du traitement adjuvant, au cours de l'étude clinique MOSAIC de phase III (EFC3313), comparative, 2246 patients étaient randomisés (899 stade II/B2 de Dukes) et 1347 stade III/C de Dukes) après résection complète de la tumeur initiale du cancer du côlon entre le 5-FU/acide folinique seul (LV5FU2, n = 1123, stade B2/C = 448/675) et l'association oxaliplatine avec le 5-FU/acide folinique (FOLFOX4, n = 1123, stade B2/C = 451/672).
EFC 3313 - SURVIE SANS MALADIE A 3 ANS (ANALYSE EN ITT)* SUR LA POPULATION GLOBALE :
Bras de traitement : LV5FU2 / FOLFOX4.
- % de survie sans maladie à 3 ans (IC à 95%) : 73,3 (70,6-75,9) / 78,7 (76,2-81,1).
- Hasard ratio (IC à 95%) : 0,76 (0,64-0,89).
- Test log rank stratifié : p = 0,0008.
*suivi médian à 44,2 mois (tous les patients suivis au moins 3 ans).
L'étude a démontré un avantage significatif global en survie sans maladie à 3 ans avec oxaliplatine en association avec 5-FU/acide folinique (FOLFOX4) par rapport au 5-FU/acide folinique seul (LV5FU2).
EFC 3313 - SURVIE SANS MALADIE A 3 ANS (ANALYSE EN ITT)* SELON LES STADES DE LA MALADIE :
Stade du patient : Stade II (B2 de Dukes) // Stade III (C de Dukes).
Bras de traitement : LV5FU2 / FOLFOX4.
- % de survie sans maladie à 3 ans (IC à 95%) : 84,3 (80,9-87,7) / 87,4 (84,3-90,5) // 65,8 (62,2-69,5) / 72,8 (69,4-76,2).
- Hasard ratio (IC à 95%) : 0,79 (0,57-1,09) // 0,75 (0,62-0,90).
- Test log rank stratifié : p = 0,151 // p = 0,002.
*suivi médian à 44,2 mois (tous les patients suivis au moins 3 ans).
SURVIE GLOBALE (ANALYSE EN ITT) :
- Au moment de l'analyse de survie sans maladie à 3 ans, critère principal de l'étude MOSAIC, 85,1% des patients étaient toujours vivants dans le bras FOLFOX4 versus 83,8% dans le bras LV5FU2. Cela se traduit par une réduction globale du risque de mortalité de 10% en faveur de FOLFOX4 sans atteindre la significativité statistique (hasard ratio = 0,90).
- Les chiffres sont de 92,2% versus 92,4% dans le sous-groupe du stade II (stade B2 de Dukes) (hasard ratio = 1,01) et de 80,4% versus 78,1% dans le sous-groupe du stade III (stade C de Dukes) (hasard ratio = 0,87) respectivement pour FOLFOX4 et LV5FU2.
- Les propriétés pharmacocinétiques des différents métabolites actifs n'ont pas été déterminées. Les paramètres pharmacocinétiques du platine ultrafiltré, c'est-à-dire de l'ensemble des formes de platine non conjugué, actif et inactif, après perfusion de deux heures de 130 mg/m² d'oxaliplatine répétée toutes les trois semaines pendant 1 à 5 cycles et de 85 mg/m² d'oxaliplatine toutes les 2 semaines pendant 1 à 3 cycles sont présentés dans le tableau ci-dessous :
RECAPITULTIF DES PARAMETRES PHARMACOCINETIQUES DU PLATINE ULTRAFILTRE ESTIME EN ULTRAFILTRAT APRES L'ADMINISTRATION DE DOSES MULTIPLES DE 85 MG/M² D'OXALIPLATINE TOUTES LES DEUX SEMAINES OU DE 130 mg/m² D'OXALIPLATINE REPETEES TOUTES LES TROIS SEMAINES :
85 mg/m² // 130 mg/m².
Cmax :
. Moyenne : 0,814 µg/ml // 1,21 µg/ml.
. Ecart-type : 0,193 µg/ml // 0,10 µg/ml.
ASC0-48 :
. Moyenne : 4,19 µg.h/ml // 8,20 µg.h/ml.
. Ecart-type : 0,647 µg.h/ml // 2,40 µg.h/ml.
ASC :
. Moyenne : 4,68 µg.h/ml // 11,9 µg.h/ml.
. Ecart-type : 1,40 µg.h/ml // 4,60 µg.h/ml.
t1/2 alpha :
. Moyenne : 0,43 h // 0,28 h.
. Ecart-type : 0,35 h // 0,06 h.
t1/2 bêta :
. Moyenne : 16,8 h // 16,3 h.
. Ecart-type : 5,74 h // 2,90 h.
t1/2 gamma :
. Moyenne : 391 h // 273 h.
. Ecart-type : 406 h // 19,0 h.
Vss :
. Moyenne : 440 L // 582 L.
. Ecart-type : 199 L // 261 L.
CL :
. Moyenne : 17,4 L/h // 10,1 L/h.
. Ecart-type : 6,35 L/h // 3,07 L/h.
Valeurs moyennes ASC0-48, et Cmax calculées sur le cycle 3 (85 mg/m²) ou sur le cycle 5 (130 mg/m²).
Valeurs moyennes ASC, Vss, CL, et CLR0-48 calculées sur le cycle 1.
Valeurs Cfinale, Cmax, ASC, ASC0-48, Vss et CL calculées par une analyse non compartimentale.
t1/2 alpha, t1/2 bêta, et t1/2 gamma : calculés par une analyse compartimentale (cycles 1-3 combinés).
- Au terme d'une perfusion de 2 heures, 15% du platine administré est présent dans la circulation systémique, les 85% restants étant rapidement distribués dans les tissus ou éliminés dans les urines. La fixation irréversible aux hématies et dans le plasma est à l'origine, dans ces milieux, de demi-vies proches du temps de renouvellement naturel des hématies et de l'albumine sérique. Aucune accumulation du platine n'a été observée dans le plasma ultrafiltré après la perfusion de 85 mg/m² toutes les 2 semaines ou de 130 mg/m² toutes les trois semaines, et un état d'équilibre a été atteint au cycle 1 dans ce milieu. La variabilité inter- et intra-individuelle est en général faible.
- In vitro, les métabolites résultent d'une dégradation non enzymatique et aucune biotransformation du cycle diaminocyclohexane (DACH) médiée par le cytochrome P450 n'a été mise en évidence.
- L'oxaliplatine est fortement métabolisé chez l'homme ; le produit intact n'est pas détectable dans le plasma ultrafiltré à la fin d'une perfusion de deux heures. Plusieurs métabolites cytotoxiques comprenant les formes monochloro-, dichloro- et diaquo-DACH platine et, à des temps plus tardifs, un nombre de métabolites inactivés ont été identifiés dans la circulation systémique.
- Le platine est principalement éliminé dans les urines, la clairance étant prédominante dans les 48 heures suivant l'administration.
- Au 5ème jour, environ 54% de la dose totale a est retrouvée dans les urines et moins de 3% dans les fèces.
- Une diminution significative de la clairance de 17,6 +/- 2,18 L/h à 9,95 +/- 1,91 L/h chez les insuffisants rénaux a été observée avec une diminution statistiquement significative du volume de distribution de 330 +/- 40,9 à 241 +/- 36,1 L. L'effet d'une insuffisance rénale sévère sur la clairance du platine n'a pas été étudié.
RECAPITULTIF DES PARAMETRES PHARMACOCINETIQUES DU PLATINE ULTRAFILTRE ESTIME EN ULTRAFILTRAT APRES L'ADMINISTRATION DE DOSES MULTIPLES DE 85 MG/M² D'OXALIPLATINE TOUTES LES DEUX SEMAINES OU DE 130 mg/m² D'OXALIPLATINE REPETEES TOUTES LES TROIS SEMAINES :
85 mg/m² // 130 mg/m².
Cmax :
. Moyenne : 0,814 µg/ml // 1,21 µg/ml.
. Ecart-type : 0,193 µg/ml // 0,10 µg/ml.
ASC0-48 :
. Moyenne : 4,19 µg.h/ml // 8,20 µg.h/ml.
. Ecart-type : 0,647 µg.h/ml // 2,40 µg.h/ml.
ASC :
. Moyenne : 4,68 µg.h/ml // 11,9 µg.h/ml.
. Ecart-type : 1,40 µg.h/ml // 4,60 µg.h/ml.
t1/2 alpha :
. Moyenne : 0,43 h // 0,28 h.
. Ecart-type : 0,35 h // 0,06 h.
t1/2 bêta :
. Moyenne : 16,8 h // 16,3 h.
. Ecart-type : 5,74 h // 2,90 h.
t1/2 gamma :
. Moyenne : 391 h // 273 h.
. Ecart-type : 406 h // 19,0 h.
Vss :
. Moyenne : 440 L // 582 L.
. Ecart-type : 199 L // 261 L.
CL :
. Moyenne : 17,4 L/h // 10,1 L/h.
. Ecart-type : 6,35 L/h // 3,07 L/h.
Valeurs moyennes ASC0-48, et Cmax calculées sur le cycle 3 (85 mg/m²) ou sur le cycle 5 (130 mg/m²).
Valeurs moyennes ASC, Vss, CL, et CLR0-48 calculées sur le cycle 1.
Valeurs Cfinale, Cmax, ASC, ASC0-48, Vss et CL calculées par une analyse non compartimentale.
t1/2 alpha, t1/2 bêta, et t1/2 gamma : calculés par une analyse compartimentale (cycles 1-3 combinés).
- Au terme d'une perfusion de 2 heures, 15% du platine administré est présent dans la circulation systémique, les 85% restants étant rapidement distribués dans les tissus ou éliminés dans les urines. La fixation irréversible aux hématies et dans le plasma est à l'origine, dans ces milieux, de demi-vies proches du temps de renouvellement naturel des hématies et de l'albumine sérique. Aucune accumulation du platine n'a été observée dans le plasma ultrafiltré après la perfusion de 85 mg/m² toutes les 2 semaines ou de 130 mg/m² toutes les trois semaines, et un état d'équilibre a été atteint au cycle 1 dans ce milieu. La variabilité inter- et intra-individuelle est en général faible.
- In vitro, les métabolites résultent d'une dégradation non enzymatique et aucune biotransformation du cycle diaminocyclohexane (DACH) médiée par le cytochrome P450 n'a été mise en évidence.
- L'oxaliplatine est fortement métabolisé chez l'homme ; le produit intact n'est pas détectable dans le plasma ultrafiltré à la fin d'une perfusion de deux heures. Plusieurs métabolites cytotoxiques comprenant les formes monochloro-, dichloro- et diaquo-DACH platine et, à des temps plus tardifs, un nombre de métabolites inactivés ont été identifiés dans la circulation systémique.
- Le platine est principalement éliminé dans les urines, la clairance étant prédominante dans les 48 heures suivant l'administration.
- Au 5ème jour, environ 54% de la dose totale a est retrouvée dans les urines et moins de 3% dans les fèces.
- Une diminution significative de la clairance de 17,6 +/- 2,18 L/h à 9,95 +/- 1,91 L/h chez les insuffisants rénaux a été observée avec une diminution statistiquement significative du volume de distribution de 330 +/- 40,9 à 241 +/- 36,1 L. L'effet d'une insuffisance rénale sévère sur la clairance du platine n'a pas été étudié.
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Cependant, le traitement par l'oxaliplatine, augmentant le risque de survenue de vertiges, de nausées et de vomissements ainsi que d'autres symptômes neurologiques affectant la démarche et l'équilibre, peut avoir une influence mineure ou modérée sur la capacité à conduire ou à utiliser des machines.
- Les organes-cible identifiés dans les espèces animales utilisées en préclinique (souris, rat, chien et/ou singe) dans des études à dose unique et à doses répétées comprenaient la moelle osseuse, l'appareil digestif, les reins, les testicules, le système nerveux et le coeur. Les toxicités sur les organes-cible chez l'animal sont similaires à celles observées avec les autres platines et les autres agents cytotoxiques qui interagissent avec l'ADN, utilisés dans le traitement des cancers chez l'homme sauf au niveau du coeur. Les effets sur le coeur comprenant des anomalies électrophysiologiques avec une fibrillation ventriculaire létale, n'ont été observés que chez le chien. La cardiotoxicité est considérée comme spécifique au chien, non seulement car elle n'a été observée que chez le chien, mais aussi parce que les doses similaires aux doses létales chez le chien (150 mg/m²) ont été bien tolérées chez l'homme. Les études précliniques effectuées sur des neurones sensitifs de rats suggèrent que les symptômes neurosensoriels aigus dus à l'oxaliplatine pourraient être reliés à une interaction avec les canaux Na+ voltage-dépendants.
- L'oxaliplatine est mutagène et clastogène sur des cellules de mammifère et a montré une toxicité embryofoetale chez le rat. Bien qu'aucune étude du pouvoir carcinogène n'ait été réalisée, l'oxaliplatine est considéré comme étant probablement carcinogène.
- L'oxaliplatine est mutagène et clastogène sur des cellules de mammifère et a montré une toxicité embryofoetale chez le rat. Bien qu'aucune étude du pouvoir carcinogène n'ait été réalisée, l'oxaliplatine est considéré comme étant probablement carcinogène.
Comme pour tout agent potentiellement toxique, l'oxaliplatine doit être manipulé et préparé avec précaution.
INSTRUCTIONS POUR LA MANIPULATION :
- La manipulation de ce cytotoxique par le personnel soignant nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement.
- La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés dans des conditions assurant l'intégrité du médicament, la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui les manipule, conformément aux procédures de l'établissement. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, manger ou boire dans ce local.
- Le personnel doit disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation, notamment blouses à manches très longues, masques de protection, calots, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets.
- Les excreta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution.
- Les femmes enceintes doivent être averties et éviter de manipuler des cytotoxiques.
- Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme déchet contaminé.
- L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet (voir Elimination).
- En cas de contact cutané avec la poudre, la solution reconstituée ou la solution à perfuser d'oxaliplatine, éliminer immédiatement et soigneusement le produit à l'eau.
- En cas de contact d'une muqueuse avec la poudre, la solution reconstituée ou la solution à perfuser d'oxaliplatine, éliminer immédiatement et soigneusement le produit à l'eau.
PRECAUTIONS SPECIALES POUR L'ADMINISTRATION :
- NE PAS employer de matériel d'injection contenant de l'aluminium.
- NE PAS administrer non dilué.
- N'utiliser comme diluant qu'exclusivement une solution pour perfusion glucosée à 5% (50 mg/ml). NE PAS reconstituer ou diluer pour la perfusion en utilisant des solutions contenant du chlorure de sodium ou du chlorure.
- NE PAS mélanger avec d'autres médicaments dans la même poche de perfusion ni administrer simultanément par la même ligne de perfusion.
- NE PAS mélanger à des médicaments ou à des milieux alcalins, en particulier le 5-fluorouracile, les préparations à base d'acide folinique contenant du trométamol en tant qu'excipient et les sels de trométamol d'autres substances actives. Les médicaments ou les milieux alcalins affectent de manière indésirable la stabilité de l'oxaliplatine.
INSTRUCTIONS POUR L'UTILISATION AVEC L'ACIDE FOLINIQUE (AF) (FOLINATE DE CALCIUM OU FOLINATE DISODIQUE) :
- Une perfusion intraveineuse de 85 mg/m² d'oxaliplatine dans 250 à 500 ml de solution glucosée à 5% (50 mg/ml) peut être administrée en même temps qu'une perfusion intraveineuse d'acide folinique (AF) dans une solution glucosée à 5% (50 mg/ml), sur une durée de deux à six heures, en utilisant une tubulure en Y placée juste avant le site d'injection. Ces deux médicaments ne doivent pas être mélangés dans la même poche de perfusion. L'acide folinique (AF) ne doit pas contenir de trométamol en tant qu'excipient et ne doit être dilué qu'avec une solution isotonique glucosée à 5% (50 mg/ml), jamais dans des solutions alcalines ni dans des solutions contenant du chlorure de sodium ou du chlorure.
INSTRUCTIONS POUR L'UTILISATION AVEC LE 5-FLUOROURACILE (5-FU) :
- L'oxaliplatine devra toujours être administré avant les fluoropyrimidines, c'est-à-dire le 5-fluorouracile (5-FU).
- Après administration de l'oxaliplatine, rincer la ligne avant d'administrer le 5-fluorouracile (5-FU).
- Pour plus d'informations concernant les médicaments associés à l'oxaliplatine, consulter le résumé des
caractéristiques du produit correspondant fourni par le fabricant.
- N'UTILISER que les solvants recommandés (voir plus loin).
- Toute solution reconstituée présentant des traces de précipitation ne doit pas être utilisée et sera détruite conformément aux exigences réglementaires relatives à l'élimination des déchets toxiques (voir plus loin).
- Reconstitution de la solution :
. L'eau ppi ou une solution glucosée à 5% doivent être utilisées pour reconstituer la solution.
* Pour un flacon de 50 mg, ajouter 10 ml de solvant pour obtenir une concentration en oxaliplatine de 5 mg/ml.
* Pour un flacon de 100 mg, ajouter 20 ml de solvant pour obtenir une concentration en oxaliplatine de 5 mg/ml.
. D'un point de vue microbiologique et chimique, la solution reconstituée doit être diluée immédiatement dans une solution glucosée à 5%.
. Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particule peuvent être utilisées.
. Le médicament doit être utilisé en une seule fois. Toute solution pour perfusion non utilisée doit être éliminée.
- Dilution avant perfusion intraveineuse :
. Retirer la quantité nécessaire de solution reconstituée du flacon et ensuite diluer avec 250 ml à 500 ml de solution glucosée à 5% afin d'obtenir une concentration d'oxaliplatine comprise entre 0,2 mg/ml et 0,7 mg/ml.
La fourchette de concentrations pour laquelle la stabilité physicochimique de l'oxaliplatine a été démontrée se situe entre 0,2 mg/ml et 1,3 mg/ml.
. Administrer par perfusion intraveineuse.
. Dans les conditions d'utilisation, la stabilité physicochimique a été démontrée pendant 48 heures à une température comprise entre + 2°C et + 8°C. Sur le plan microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement.
. Si l'utilisation n'est pas immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur, celles-ci ne devant pas excéder 24 heures à une température comprise entre + 2°C et + 8°C, sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
. Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particule peuvent être utilisées.
. Le médicament doit être utilisé en une seule fois. Toute solution pour perfusion non utilisée doit être éliminée.
. NE JAMAIS utiliser de solution de chlorure de sodium ni de solutions contenant du chlorure ni pour la reconstitution ni pour la dilution.
- Perfusion :
. L'administration de l'oxaliplatine ne nécessite pas de préhydratation.
. L'oxaliplatine, dilué dans 250 à 500 ml de solution glucosée à 5% afin d'obtenir une concentration supérieure à 0,2 mg/ml, doit être perfusé soit par voie veineuse périphérique soit par voie veineuse centrale sur une durée de 2 à 6 heures. Lorsque l'oxaliplatine est administré avec du 5-fluorouracile, la perfusion d'oxaliplatine doit précéder celle du 5-fluorouracile.
- Elimination :
Tout produit non utilisé ainsi que le matériel utilisé pour la reconstitution, la dilution et l'administration doivent être détruits conformément aux procédures classiques hospitalières relatives aux agents cytotoxiques suivant les dispostions législatives en vigueur sur l'élimination des déchets toxiques.
INSTRUCTIONS POUR LA MANIPULATION :
- La manipulation de ce cytotoxique par le personnel soignant nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement.
- La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés dans des conditions assurant l'intégrité du médicament, la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui les manipule, conformément aux procédures de l'établissement. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, manger ou boire dans ce local.
- Le personnel doit disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation, notamment blouses à manches très longues, masques de protection, calots, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets.
- Les excreta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution.
- Les femmes enceintes doivent être averties et éviter de manipuler des cytotoxiques.
- Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme déchet contaminé.
- L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet (voir Elimination).
- En cas de contact cutané avec la poudre, la solution reconstituée ou la solution à perfuser d'oxaliplatine, éliminer immédiatement et soigneusement le produit à l'eau.
- En cas de contact d'une muqueuse avec la poudre, la solution reconstituée ou la solution à perfuser d'oxaliplatine, éliminer immédiatement et soigneusement le produit à l'eau.
PRECAUTIONS SPECIALES POUR L'ADMINISTRATION :
- NE PAS employer de matériel d'injection contenant de l'aluminium.
- NE PAS administrer non dilué.
- N'utiliser comme diluant qu'exclusivement une solution pour perfusion glucosée à 5% (50 mg/ml). NE PAS reconstituer ou diluer pour la perfusion en utilisant des solutions contenant du chlorure de sodium ou du chlorure.
- NE PAS mélanger avec d'autres médicaments dans la même poche de perfusion ni administrer simultanément par la même ligne de perfusion.
- NE PAS mélanger à des médicaments ou à des milieux alcalins, en particulier le 5-fluorouracile, les préparations à base d'acide folinique contenant du trométamol en tant qu'excipient et les sels de trométamol d'autres substances actives. Les médicaments ou les milieux alcalins affectent de manière indésirable la stabilité de l'oxaliplatine.
INSTRUCTIONS POUR L'UTILISATION AVEC L'ACIDE FOLINIQUE (AF) (FOLINATE DE CALCIUM OU FOLINATE DISODIQUE) :
- Une perfusion intraveineuse de 85 mg/m² d'oxaliplatine dans 250 à 500 ml de solution glucosée à 5% (50 mg/ml) peut être administrée en même temps qu'une perfusion intraveineuse d'acide folinique (AF) dans une solution glucosée à 5% (50 mg/ml), sur une durée de deux à six heures, en utilisant une tubulure en Y placée juste avant le site d'injection. Ces deux médicaments ne doivent pas être mélangés dans la même poche de perfusion. L'acide folinique (AF) ne doit pas contenir de trométamol en tant qu'excipient et ne doit être dilué qu'avec une solution isotonique glucosée à 5% (50 mg/ml), jamais dans des solutions alcalines ni dans des solutions contenant du chlorure de sodium ou du chlorure.
INSTRUCTIONS POUR L'UTILISATION AVEC LE 5-FLUOROURACILE (5-FU) :
- L'oxaliplatine devra toujours être administré avant les fluoropyrimidines, c'est-à-dire le 5-fluorouracile (5-FU).
- Après administration de l'oxaliplatine, rincer la ligne avant d'administrer le 5-fluorouracile (5-FU).
- Pour plus d'informations concernant les médicaments associés à l'oxaliplatine, consulter le résumé des
caractéristiques du produit correspondant fourni par le fabricant.
- N'UTILISER que les solvants recommandés (voir plus loin).
- Toute solution reconstituée présentant des traces de précipitation ne doit pas être utilisée et sera détruite conformément aux exigences réglementaires relatives à l'élimination des déchets toxiques (voir plus loin).
- Reconstitution de la solution :
. L'eau ppi ou une solution glucosée à 5% doivent être utilisées pour reconstituer la solution.
* Pour un flacon de 50 mg, ajouter 10 ml de solvant pour obtenir une concentration en oxaliplatine de 5 mg/ml.
* Pour un flacon de 100 mg, ajouter 20 ml de solvant pour obtenir une concentration en oxaliplatine de 5 mg/ml.
. D'un point de vue microbiologique et chimique, la solution reconstituée doit être diluée immédiatement dans une solution glucosée à 5%.
. Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particule peuvent être utilisées.
. Le médicament doit être utilisé en une seule fois. Toute solution pour perfusion non utilisée doit être éliminée.
- Dilution avant perfusion intraveineuse :
. Retirer la quantité nécessaire de solution reconstituée du flacon et ensuite diluer avec 250 ml à 500 ml de solution glucosée à 5% afin d'obtenir une concentration d'oxaliplatine comprise entre 0,2 mg/ml et 0,7 mg/ml.
La fourchette de concentrations pour laquelle la stabilité physicochimique de l'oxaliplatine a été démontrée se situe entre 0,2 mg/ml et 1,3 mg/ml.
. Administrer par perfusion intraveineuse.
. Dans les conditions d'utilisation, la stabilité physicochimique a été démontrée pendant 48 heures à une température comprise entre + 2°C et + 8°C. Sur le plan microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement.
. Si l'utilisation n'est pas immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur, celles-ci ne devant pas excéder 24 heures à une température comprise entre + 2°C et + 8°C, sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
. Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particule peuvent être utilisées.
. Le médicament doit être utilisé en une seule fois. Toute solution pour perfusion non utilisée doit être éliminée.
. NE JAMAIS utiliser de solution de chlorure de sodium ni de solutions contenant du chlorure ni pour la reconstitution ni pour la dilution.
- Perfusion :
. L'administration de l'oxaliplatine ne nécessite pas de préhydratation.
. L'oxaliplatine, dilué dans 250 à 500 ml de solution glucosée à 5% afin d'obtenir une concentration supérieure à 0,2 mg/ml, doit être perfusé soit par voie veineuse périphérique soit par voie veineuse centrale sur une durée de 2 à 6 heures. Lorsque l'oxaliplatine est administré avec du 5-fluorouracile, la perfusion d'oxaliplatine doit précéder celle du 5-fluorouracile.
- Elimination :
Tout produit non utilisé ainsi que le matériel utilisé pour la reconstitution, la dilution et l'administration doivent être détruits conformément aux procédures classiques hospitalières relatives aux agents cytotoxiques suivant les dispostions législatives en vigueur sur l'élimination des déchets toxiques.
Liste I.
Médicament soumis à prescription hospitalière.
Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
Médicament soumis à prescription hospitalière.
Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
Poudre blanche à blanc cassé.
- Flacon de 30 ml en verre transparent de type I ou flacon Onco-Tain avec bouchon en caoutchouc bromobutyle et capsule 'flip off', contenant 50 mg d'oxaliplatine.
- Taille du conditionnement : 1 flacon par boîte.
- Taille du conditionnement : 1 flacon par boîte.